Szeged Szabad Királyi Város szerződést kötött a piarista renddel „a polgárok lelki vezetésére, az ifjúság tudományokra oktatására és nevelésére” 1719-ben. Az alapítólevelet az uralkodó 1720. február 20-án hagyta jóvá. Július 11-én érkezett a városba Pál, Demjén és Orbán atya, a kegyesrendiek vezették a szegedi plébániát 1788-ig. 1721 októberében 110 tanulóval kezdődött meg az oskola első tanéve. Hatosztályos latin iskolában eleinte négy, majd öt szerzetes tanított, és a 18. században a legjelentősebb délvidéki iskolaközponttá vált. 1792-ben új megállapodás született. A gimnázium mellett kétéves felsőfokú filozófiai képzés, líceum és rajziskola (felsőfokú szakképzés) vezetésére kérték fel a kegyesrendet. 1850 után nyolcosztályos főgimnáziumként működött. A tanulószám megközelítette az ezer főt, az 1886-ban átadott új iskola a város legnagyobb alapterületű épülete volt. 1924-ben új nevet nyert, A kegyesrendiek vezetés alatt álló szegedi városi római katolikus Dugonics András főgimnázium. Az ország egyik legrangosabb, humán tantervű gimnáziuma volt, 1920-ban szervezték meg az iskolai cserkészcsapatot, 1924-ben a sportkört. Az épület 1944-ben kárt szenvedett, német majd az orosz csapatok foglalták le, angolszász bombázásban sérült.
1944 októberében szállták meg az orosz csapatok Szegedet. A városparancsnok utasítására egyetlen összevont városi gimnázium működött az 1944-45-ös tanévben. A piarista gimnázium alsó osztályai 1945-től kezdve fokozatosan megszűntek, és helyüket a piaristák által igazgatott, r. k. Szent Gellért Általános Iskola felsős osztályai foglalták el. A gimnázium diákjai 1947 tavaszán a tanárok tiltása ellenére az utcán tüntettek a kötelező hittanoktatás megszüntetése ellen. 1948 júliusában, 226 tanév után az intézményt államosították, majd egy múlva a diákságot különböző szegedi iskolákba helyezték át 1950. június 10-én a szegedi szerzeteseket, köztük a piaristákat az ÁVH kitelepítette.
1989 után az állam ismét engedélyezte újabb egyházi iskolák működését, akkor a szegedi katolikus közösség, az egykori öregdiákok, a Keresztény Értelmiségiek Szövetsége kérte a rendet az iskola újraindítására. A város engedélyt adott ideiglenes épületekben a tanítás megkezdésére. 1991. augusztus 25-én kezdődött meg a 229. tanév a Felsővároson. A négyosztályos gimnázium fiúiskola lett, hatosztályos képzéssel egészült ki 1995-ben. Az új gimnázium és kollégium felszentelése 1999. augusztus 25-én, Kalazancius napján történt. A gimnázium 2007-ben egyesült a Mester Tanodával, alapfokú művészetoktatási tagintézmény jött létre. A 2013-14-es tanévtől kezdődően lett koedukált az intézmény. 2017-től kezdve érettségiznek lányok is a piarista gimnáziumban. 2020 tavaszán emlékeztek meg az alapítás 300. évfordulójáról.
Az emberi személyiség egészét szem előtt tartó nevelést Kalazanci Szent József, a piarista rend alapítója a következő jelmondattal fejezte ki: Pietas et litterae. A pietas, amelyből Kalazancius szerzetesrendjének mifelénk honos neve, a piarista ered, a szótárak szerint azt jelenti: istenfélelem, jámborság, kegyesség. A litterae jelentése: tudomány. Ez a két szó az „et”-tel összekötve válik az egész embert formáló nevelés mottójává, programadójává.
Az iskola névadója: Dugonics András (Szeged, 1740. október 17. – Szeged, 1818. július 25.), piarista szerzetes, író, egyetemi tanár. Az első magyar nyelvű regény, az Etelka, az első magyar nyelvű matematika tankönyv írója. A felvilágosodás korában a nemzeti érzelmű, hazafias irodalom egyik legnagyobb alakja. Irodalomra fogékony olvasóközönséget teremtett, feltárta a népies nyelv lehetőségeit. A magyar irodalom kincsének tekintette a magyar erkölcsöt, a nemzeti érzést és a dicső múltat.
A 18. század jeles diákja volt Dugonics András író, Vedres István városépítész. A reformkorban a líceumban tanult Katona József író, Klapka György tábornok. A Monarchia éveiben itt volt diák Lőw Immánuel főrabbi, Huszka Jenő zeneszerző, Gönczy Lajos olimpikon, Herczeg Ferenc, Tömörkény István író, Juhász Gyula költő. A világháborúk idején a szegedi iskolában olyan kiváló személyek tanultak, mint Bálint Sándor néprajztudós, Bibó István politológus, Gyulay Endre megyéspüspök, Zsigmond Vilmos filmrendező.
